Dengan munculnya virus misterius yang membunuh semua orang yang berusia di atas 13 tahun, umat manusia diperbudak oleh vampir yang sebelumnya tersembunyi dan haus kekuasaan yang muncul untuk menaklukkan masyarakat dengan janji melindungi para penyintas, dengan imbalan sumbangan darah mereka. Di antara mereka yang selamat adalah Yuuichirou dan Mikaela Hyakuya, dua anak laki-laki yang ditawan dari panti asuhan, bersama dengan anak-anak lain yang mereka anggap sebagai keluarga. Tidak puas diperlakukan seperti hewan ternak di bawah pemerintahan kejam para vampir, Mikaela menyusun rencana pelarian yang memberontak dan pada akhirnya pasti gagal. Satu-satunya yang selamat yang keluar dari sisi lain adalah Yuuichirou, yang ditemukan oleh Moon Demon Company, sebuah unit militer yang didedikasikan untuk membasmi vampir di Jepang. Bertahun-tahun kemudian, sekarang menjadi anggota Tentara Iblis Kekaisaran Jepang, Yuuichirou bertekad untuk membalas dendam pada makhluk yang membantai keluarganya, tapi apa akibatnya? Owari no Seraph adalah anime shounen supernatural pasca-apokaliptik yang mengikuti pencarian seorang pria muda untuk mendapatkan pembalasan, sambil berjuang untuk persahabatan dan kesetiaan melawan rintangan yang tampaknya mustahil.